【人物与科研】中国海洋大学刘延凯副教授课题组：不对称有机催化合成含手性缩醛胺结构的苯并桥环或者螺桥环化合物

导语

含有苯并缩醛胺结构的桥环或者螺桥环骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中。虽然有很多文献报道了该两类骨架的合成，但其产物均为消旋体，而关于不对称催化合成该两类缩醛胺结构的方法未有报道。近日，中国海洋大学医药学院刘延凯课题组报道了一种以邻羟基肉桂醛和环状磺酰亚胺为底物的串联反应，能够以不错的收率及很高的立体选择性成功构建了上述两类含有苯并缩醛胺结构的桥环或者螺桥环骨架。该成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01874）上。

刘延凯副教授课题组简介

中国海洋大学刘延凯副教授课题组成立于2013年9月，目前课题组主要研究环状半缩醛以及半缩醛胺类底物在不对称有机催化反应中的应用。利用半缩醛（胺）开-关环互变以及多反应活性位点的特殊性质，通过有机/金属催化，成功合成了多种含有缩醛或缩醛胺结构的并环、桥环以及螺环化合物，发表了一系列研究成果（Org. Lett. 2015, 17, 3794; Org. Lett. 2015, 17, 2022; Org. Lett. 2016, 18, 864; Org. Chem. Front. 2017, 4, 2358; Adv. Syn. Catal. 2017, 359, 4260; Org. Lett. 2018, 20, 1630; Org. Lett. 2018, 20, 3609; Org. Lett. 2018, 20, 6682; Org. Lett. 2019, 21, 190; Org. Chem. Front. 2019, 6, 1972）。

刘延凯副教授简介

刘延凯，博士，副教授，于2010年7月在四川大学获博士学位，师从陈应春教授（杰青）。主要研究方向：手性有机小分子催化的不对称合成反应研究及手性药物合成。2009年，以交换生的身份在德国科隆大学Prof. A. Berkessel研究小组，进行了为期4个月的手性不对称催化研究。2011年，获得了欧盟最著名的奖学金Marie Curie fellowship（玛丽居里奖学金），在西班牙Institute of Chemical Research of Catalonia（ICIQ） 研究所，Prof. P. Melchiorre指导下进行博士后研究工作。

前沿科研成果

不对称有机催化合成含手性缩醛胺结构的苯并桥环或者螺桥环化合物

含有苯并缩醛胺结构的桥环或者螺桥环骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中。令人意外的是，以往报道的方法均用于合成消旋体，而不对称催化合成该两类缩醛胺结构的方法未有报道。课题组研究发现，邻羟基肉桂醛经亚胺盐活化后发生Michael加成反应，能够生成4-取代的chroman-2-ol中间体，该化合物非常适合于构建含有桥环结构的缩醛类化合物（图1）。

图1. 苯并缩醛胺骨架结构及前期工作

（来源：Org. Lett.）

基于此，作者推测由糖精衍生得到的环状亚胺化合物4a能够与邻羟基肉桂醛1a经亚胺盐催化发生反应生成关键中间体，该中间体含一个亲核反应位点（酚羟基）以及两个亲电反应位点（一个醛羰基和一个亚胺）。因此，该中间体能够参与两种不同的反应历程，通过氧化或者酸催化的关环生成不同的桥环或者螺桥环结构（图2）。

图2. 合成策略设计

（来源：Org. Lett.）

然而，由于活性中间体具有多反应位点的原因，化合物1a和4a经3催化后生成了不可分离的异构体混合物。该混合物在氧化条件下只生成path a产物6a，未见path b产物9a；而在酸性条件下发生关环，能够生成path a产物7a和path b产物8a。研究发现，螺桥环化合物7a在酸性条件下并不稳定，会慢慢转化成桥环化合物8a（图3）。

图3. 1a和4a的反应多样性

（来源：Org. Lett.）

作者随后对该反应进行了底物拓展（图4）。研究表明：反应有良好的底物适应性，均能表现出高立体选择性。除了邻羟基肉桂醛，邻氨基肉桂醛也适用于该反应。

图4. 1与五元环状亚胺4的反应底物拓展

（来源：Org. Lett.）

然而，作者进一步研究发现环状亚胺的环系大小对反应历程有很大的影响。六元环亚胺只得到了path b的反应中间体，该中间体可被分离并进行了结构鉴定。进一步的氧化或者酸催化关环反应能够分别获得4-取代的 chroman-2-one衍生物12a以及桥环化合物13a（图5）。

图5. 1a与10a的反应多样性

（来源：Org. Lett.）

作者随后对六元环亚胺与邻羟基肉桂醛的反应进行了底物拓展（图6），多种类型取代的底物均能得到满意的结果。

图6. 1a与六元环状亚胺10的反应底物拓展

（来源：Org. Lett.）

在对产物13进行合成转化研究时，产物结构中的烯胺部分能被m-CPBA氧化断裂生成两种不同的杂环产物（图7）。生成的产物类型取决于六元亚胺芳环上的取代基的电性和位置。当取代基是H或者F时，反应仅生成产物14；而甲基取代基则同时生成14和15两种产物；当亚胺基团的邻、对位连有强供电基团甲氧基时，只获得产物15。

图7. 化合物13的氧化转化

（来源：Org. Lett.）

化合物1a和4a的反应中间体混合物无法通过氧化生成4-取代的chroman-2-one衍生物9a，该化合物能够通过6a在酸性条件下开环异构化获得（图8）。

图8. 6a在酸性条件下转化生成9a

（来源：Org. Lett.）

总结，作者开发了一种高效的有机催化串联反应，利用邻羟基肉桂醛及环状磺酰亚胺多反应位点的特性，成功构建了手性苯并缩醛胺结构的桥环或者螺桥环骨架。所发展的反应底物适用范围广、立体选择性高。该成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01874）上。

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